La posibilidad de ‘rebobinar’ células adultas a etapas más tempranas ha revolucionado un sector de la ciencia, pero aún está lejos de llegar a los humanos. Los científicos avisan de que no seremos inmortales, el objetivo es alargar la calidad de vida.
Hay un animal que es casi inmortal. Nunca envejece. Con apenas un centímetro de tamaño, la hidra es un diminuto invertebrado de agua dulce amarrado a una juventud eterna. Lo descubrió en 1998 Daniel Martínez, profesor de Biología Molecular en la Universidad Pomona de California, cuando intentaba probar justo lo contrario: “Decidí empezar experimentos con la hidra con la idea de que iba a demostrar que envejecía porque todos los animales envejecían. Pero, después de cuatro años, no había mortalidad. Y para un bicho chiquitito, como la hidra, es mucho. Las cosas chiquitas viven semanas, pero no años”, reflexiona. El dogma establecido de la muerte inexorable de los seres vivos se tambaleaba en las entrañas de la minúscula hidra y acaparaba la atención de la comunidad científica: cómo era posible, qué tenía de especial y, lo más importante, ¿podría suceder en otros animales, como los humanos?
La explicación de esa eterna juventud de la hidra está en su cuerpo, “hecho totalmente de células madre”, explica Martínez: el animal se regenera a sí mismo sin cesar. Algo, adelanta, impensable en el ser humano: “Nosotros no nos podemos permitir que todo nuestro cuerpo sea de células madre porque necesitamos órganos: como somos tan grandes, no podemos absorber alimentos a través de la piel, necesitamos un sistema para ingerir alimentos y luego llevarlos a todo el cuerpo. La formación de órganos requiere que nuestras células se diferencien y eso hace que pierdan su capacidad de reproducción; cuando la vuelven a ganar, tenemos cánceres. Así que, una vez que deciden que se van a diferenciar, tenemos un gran control para que no se reproduzcan. Si no pasa eso, tenemos problemas”, resume este biólogo argentino afincado en California. En síntesis, nuestra propia complejidad es la que nos mata.
El experto rechaza de plano que sea posible mantener joven al ser humano de forma indefinida, como sucede con la hidra. Pero sí admite que los hallazgos en este animal pueden ayudar a desentrañar los mecanismos moleculares del envejecimiento en humanos, una de las grandes expediciones que libra la comunidad científica desde hace varias décadas y, en los últimos años, con más ahínco.
El hallazgo de Shinya Yamanaka en 2006, que demostró la posibilidad de rebobinar células adultas a etapas embrionarias, revolucionó la ciencia del envejecimiento. Y aunque este mecanismo está lejos de llegar a los humanos, la comunidad científica no ceja en su empeño para frenar la vejez, a la que están asociadas diversas enfermedades, como el cáncer o el alzhéimer. Con la bala de la reprogramación celular y otras fórmulas para atajar los mecanismos asociados a la decrepitud celular, los científicos buscan cómo neutralizar o revertir estos procesos. Pero avisan: no seremos inmortales —de hecho, siempre podremos morir, aunque sea de forma accidental—. El objetivo es envejecer con salud.
El ser humano lleva décadas ganando años de vida: las mejoras sanitarias y la aparición de antibióticos y vacunas han recortado la mortalidad por delante y por detrás hasta tener una esperanza de vida en el mundo de 73 años (en 1960, era de 53). En España, estas cifras suben a los 80 para los hombres y los 85 años para las mujeres. Y siguen al alza mientras la comunidad científica debate si hay un límite: un estudio de 1996 ponía el techo en los 120, mientras que otra investigación de 2016 apuntaba que la longevidad más allá de los 125 años es improbable. La persona más longeva del mundo fue Jeanne Calment, una mujer francesa que falleció en 1997 con 122 años y cinco meses.
Pura Muñoz-Cánoves, profesora ICREA, catedrática de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) e investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Cardiológicas, asegura que la vida media seguirá aumentando, pero no eternamente. “Al paso que vamos, con el ímpetu que tiene la investigación, el envejecimiento se retrasará más, pero somos mortales. Algún día vamos a morir. La idea es que los años que vivamos sean con más calidad, con salud”, explica esta experta en biología celular. De hecho, recuerda, si bien ha crecido la vida media, el techo —los 122 años de Calment— no se ha alargado. “Más que alargar el máximo, se intentará que los de 80 o 90 años vivan más de 100 y en buenas condiciones de salud. Los que ahora están naciendo podrán llegar a ser centenarios”, augura.
Daño en las células
El envejecimiento es, en esencia, la acumulación de daño en las células y la pérdida de su funcionamiento normal. Y los científicos se afanan en descubrir los mecanismos moleculares que hay detrás de todo este fenómeno. “¿Por qué se acumula el daño [con la edad]? Porque hay más oportunidad de que ocurra por agresiones externas, como la exposición al sol o los hábitos de vida. Y porque perdemos capacidades en los procesos de reparación y limpieza celular”, sintetiza Muñoz-Cánoves.
En un artículo publicado en 2013 en la revista Cell, María Blasco, actual directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, proponía nueve firmas moleculares del envejecimiento. En el documento, en el que también participaron otros investigadores españoles, como Manuel Serrano o Carlos López-Otín, los autores desgranan, entre otras causas, la inestabilidad genómica (defectos que se acumulan en los genes con el tiempo) o la pérdida de proteostasis, que implica fallos en la eliminación de proteínas defectuosas y al acumularse, provocan enfermedades.
Hay muchas causas tras el envejecimiento. Blasco también señala, por ejemplo, el papel del acortamiento de los telómeros, una de sus grandes líneas de investigación. Esas estructuras, que se encuentran en las puntas de los cromosomas, se van acortando con el tiempo, a medida que las células se dividen. “Sabemos que cuando los telómeros son muy cortos, se desencadena el envejecimiento. En ratones, si alargas los telómeros, los animales viven más”.
Detrás del envejecimiento también está la desregulación del sistema sensor de nutrientes —fallos en los mecanismos que se activan en el organismo cuando hay o no comida— y las alteraciones epigenéticas, que son todos esos cambios que afectan a las moléculas que se pegan e interaccionan con el ADN. Una investigación publicada en JAMA pone el foco en causas como los “cambios en las células madre y progenitores que conducen a una capacidad reducida para reparar o reemplazar tejidos” y la “inflamación crónica de bajo grado que es estéril” —sin patógenos conocidos que la justifiquen—. Muñoz-Cánoves, por su parte, pone el acento en la reducción en la capacidad de autofagia. “Es como si, durante el envejecimiento, el sistema de barrido o aspirado de la suciedad, que elimina moléculas que no funcionan bien en las células, se estropease y esa suciedad acabase acumulándose”.
La senescencia celular es otro mecanismo más que aviva el envejecimiento: las células tienen una especie de sistema de apagado programado en el que, cuando encuentran un daño irreparable en su interior, para protegerse, dejan de dividirse (senescencia), pero no mueren; en los tejidos envejecidos, las células senescentes se acumulan y pueden liberar unos compuestos “que dañan el ambiente del alrededor y producen un estado de inflamación”, relata Muñoz-Cánoves.
La senescencia celular es otro mecanismo más que aviva el envejecimiento: las células tienen una especie de sistema de apagado programado en el que, cuando encuentran un daño irreparable en su interior, para protegerse, dejan de dividirse (senescencia), pero no mueren; en los tejidos envejecidos, las células senescentes se acumulan y pueden liberar unos compuestos “que dañan el ambiente del alrededor y producen un estado de inflamación”, relata Muñoz-Cánoves.
La ciencia del envejecimiento busca atajar todos estos mecanismos que, en última instancia, acaban provocando enfermedades. Pero todavía no hay una bala de plata. Solo intentos, apunta Muñoz-Cánoves. Como los fármacos senolíticos, que son compuestos que hacen que mueran y desaparezcan esas células senescentes que se acumulan en los tejidos envejecidos. “Se ha visto en ensayos en ratones que usando senolíticos, que eliminan las células senescentes, o aumentando la capacidad de autofagia, las células estarán más limpias”, concreta la catedrática de la UPF.
Contra el acortamiento de los telómeros, Blasco propone activadores de la telomerasa, una enzima que hace que vuelva a crecer el ADN de los telómeros, frenando, así, el envejecimiento. “Al reparar los telómeros, la telomerasa evita que haya telómeros muy cortos en la célula. Los telómeros muy cortos provocan daños importantes, que hacen que las células o bien dejen de dividirse o bien opten por suicidarse; en ambos casos, pierden su capacidad regenerativa”, explican Blasco y Mónica Salomone en el libro Morir joven, a los 140 (Paidós).
En la búsqueda de fármacos, también hay en marcha estudios para probar los efectos de la metformina, un conocido antidiabético, para intentar retrasar dolencias asociadas al envejecimiento, como el cáncer o las demencias. El líder del proyecto, Nir Barzilai, director del Instituto para la Investigación en Envejecimiento de la Escuela de Medicina Albert Einstein de Nueva York, aseguró a The New York Times en 2016 que el objetivo era “prolongar la duración de la salud”. “Lo mejor que podemos esperar de la metformina son dos o tres años adicionales de envejecimiento saludable. Pero la próxima generación de medicamentos será mucho más potente”. El Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos puso en marcha en 2002 el Programa de Pruebas de Intervenciones para intentar encontrar potenciales agentes efectivos contra el envejecimiento y ha localizado nueve compuestos que podrían jugar un papel para alargar la esperanza de vida.
Reprogramación celular
La reprogramación celular, que le valió a Yamanaka el Nobel de Medicina en 2012, es otra línea de investigación terapéutica en boga. Ya se ha probado en células in vitro y con ratones. El investigador español Juan Carlos Izpisua demostró, desde el Instituto Salk en Estados Unidos, que en ratones con progeria (envejecimiento prematuro), la combinación de los llamados factores Yamanaka —la combinación de proteínas que están en células embrionarias y son capaces de poner en marcha genes que estaban parados— logra prolongarles la vida.
Los expertos, no obstante, son cautelosos. “Los avances en ratones son esperanzadores y se ha visto en células en cultivo en humanos. Pero es muy difícil establecer plazos. La reprogramación de tejidos en humanos no se puede hacer aún, pero la prueba de concepto está ahí”, apunta Muñoz-Cánoves. Blasco considera esta técnica más “futurista”: “Cuando tú reprogramas, alargas los telómeros sí, pero cambia la identidad de la célula y eso es peligroso. Cuando reprogramas, le quitas la personalidad y la haces volver atrás. Y si no conoces la identidad de la célula, no controlas lo que está pasando. Veo lejano en el tiempo que se pueda usar”, sopesa.
La investigadora de la UPF asume las dificultades de esta técnica, “la más drástica y con los efectos más asombrosos”, admite. Pero insiste en que los resultados de los estudios son “alentadores”: “En los últimos estudios de Izpisua, reprograman células controlando los factores y sin perder la identidad. No hace falta volver al estadio embrionario. Se trata de hacer un pulso controlado de tratamiento, solo unas dosis que reseteen las células un poco”. Izpisua probó los efectos de la reprogramación parcial a largo plazo en ratones sanos y aseguró que “conduce a efectos rejuvenecedores en diferentes tejidos, como el riñón y la piel, y a nivel del organismo”.
En la práctica, agrega Muñoz-Cánoves, quizás tampoco sea preciso reprogramar todas las células. “Con la vejez aparecen comorbilidades: la disfunción de un órgano importante conlleva otros problemas. Quizás rejuveneciendo este órgano, podríamos prevenir la cascada de enfermedades sin tener que tocar el resto del organismo”.
Los ojos, en cualquier caso, están puestos en el campo del rejuvenecimiento celular. Muñoz-Cánoves dejará su puesto en la UPF para incorporarse, antes de final de año, a Altos Lab, una nueva empresa estadounidense financiada por multimillonarios como Jeff Bezos y focalizada en desarrollar tecnologías para frenar el envejecimiento. La compañía ha fichado también a Izpisua, Serrano y al propio Yamanaka, que está en el consejo científico asesor.
Envejecer con salud
La pócima mágica para rejuvenecer, sin embargo, no está cerca ni se la espera, apuntan los expertos consultados. Salvador Aznar Benitah, jefe del laboratorio de Células Madre y Cáncer del Instituto de Recerca Biomédica (IRB) de Barcelona, asegura que el hallazgo de Yamanaka “rompió el dogma básico de que no se puede volver al estado embrionario”, pero advierte: “Puedes reprogramar tejido envejecido para rejuvenecerlo, pero, al final, ese animal muere. No deberíamos pensar en la inmortalidad”. Coincide Muñoz-Cánoves: “La juventud no será eterna. Habrá un envejecimiento con salud, sin achaques continuos”.
La inmortalidad o la eterna juventud, como la de la hidra, sigue siendo una quimera. Y para Martínez, casi mejor así: “No creo que podamos no envejecer. Es más, si eso sucede algún día, vamos a tener que decidir quién quiere y quién no quiere. A mí, particularmente, no me interesaría no envejecer, la vida me parecería demasiado aburrida si tengo todo el tiempo del mundo. Me imagino a Beethoven sabiendo que viviría 500 años… no sé si produciría la misma cantidad de música espectacular que produjo”.
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